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制藥行業(yè)無菌藥品潔凈室的環(huán)境監(jiān)測

更新時間:2016-05-27   點(diǎn)擊次數(shù):4567次

制藥行業(yè)無菌藥品潔凈室的環(huán)境監(jiān)測

3.1 監(jiān)測的項(xiàng)目

    在生產(chǎn)操作前,要檢查、控制好區(qū)域內(nèi)的溫度、濕度和壓差;在生產(chǎn)過程中,要監(jiān)測沉降菌、浮游菌、懸浮粒子和風(fēng)速等情況;在關(guān)鍵操作完成后,要監(jiān)測設(shè)施、設(shè)備的表面和人員衛(wèi)生狀況。同時,在生產(chǎn)開始前后,都要檢測隔離操作手套。

3.2 溫度、濕度監(jiān)測

     2010 GMP 中并無具體的要求,這不是相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的降低,而是相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的提高,需要每個企業(yè)從產(chǎn)品工藝、設(shè)備儀器、人員操作的舒適性、微生物生存環(huán)境等方面有效控制溫度和濕度。例如,中溫型微生物在2530 ℃生長zui適宜;濕生型微生物在濕度為70%90%的環(huán)境下生長、繁殖比較旺盛,因此,一般需要避開此溫度、濕度范圍。同時,溫度、濕度過高或過低,對人體的舒適度、人員的工作情緒等都有很大的影響,進(jìn)而還會嚴(yán)重影響A/B 級區(qū)人員的操作行為,無法有效保證產(chǎn)品的安全性。一般情況下,無菌制劑生存環(huán)境的溫度應(yīng)控制在1824 ℃、濕度應(yīng)控制在45%65%.

3.3 相對壓差監(jiān)測

     2010 GMP 規(guī)定,不同潔凈度等級的潔凈區(qū)之間和潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的空氣靜壓差應(yīng)大于10 Pa,應(yīng)裝有指示壓差的裝置;容易產(chǎn)生粉塵的生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)與相鄰的室(區(qū))保持相對負(fù)壓;相同潔凈度級別的不同功能區(qū)(操作間)之間,應(yīng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取D壳埃S玫膲翰畋砹砍淘?/span>060 Pa之間,負(fù)壓的壓差表量程一般選擇在-3030 Pa 之間,所以,在日常生產(chǎn)過程中,應(yīng)對儀器、儀表本身的校驗(yàn)或校正情況加強(qiáng)監(jiān)督和管理,因?yàn)閴翰羁梢栽黾赢惓缶那闆r。但是,為了避免正常操作(比如開門)造成的報警,可以適當(dāng)增加報警延時裝置,具體的延時時間可以根據(jù)不同人員的開門、進(jìn)入或物料轉(zhuǎn)運(yùn)、關(guān)門所需時間驗(yàn)證得出。

3.4 粒子和微生物監(jiān)測

     潔凈區(qū)的設(shè)計必須符合相應(yīng)的潔凈度要求,達(dá)到“靜態(tài)”和“動態(tài)”的標(biāo)準(zhǔn),同時,該區(qū)還應(yīng)當(dāng)動態(tài)監(jiān)測微生物(浮游菌、沉降菌、表面微生物)的情況。微生物主要包括病毒、立克次體、細(xì)菌、菌類和原生蟲類等,但是,與潔凈室有關(guān)的主要是細(xì)菌和菌類。因?yàn)榧?xì)菌不能單獨(dú)生存,所以,它一般都附著在塵粒上,因此,可以通過空調(diào)的初效、中效、(亞)過濾阻隔塵埃粒子,同時,也能完成對細(xì)菌的阻隔。對無菌區(qū)來說,微生物檢測更重要,但是,直接檢測的周期長,所以,可以用粒子水平來間接衡量其具體的情況。也就是說,這兩方面的檢測可以為無菌生產(chǎn)過程環(huán)境的破壞度和衛(wèi)生狀況作評估,為zui終產(chǎn)品的放行提供數(shù)據(jù)支持。

4 動態(tài)監(jiān)測的方法和注意點(diǎn)

4.1 懸浮粒子

    目前,懸浮粒子的測定方法主要有顯微鏡法和自動粒子計數(shù)法兩種,而用于潔凈區(qū)空氣懸浮粒子監(jiān)測的儀器多為光散射粒子計數(shù)器和激光粒子計數(shù)器。綜合實(shí)際情況,建議在A 級區(qū)內(nèi)采用連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)檢測空氣懸浮粒子。在線監(jiān)測系統(tǒng)可以實(shí)時反饋監(jiān)測信息,以便監(jiān)控人員及時提出解決其中存在問題的方法。比如,提醒操作人員減緩動作幅度,為環(huán)境清潔、消毒、停機(jī)等待等生產(chǎn)過程控制提供依據(jù)。與此同時,還要為空調(diào)過濾器的日常檢查、維護(hù)建立一套完善的操作、檢測、更換程序。只有這樣做,才能有效地控制其中存在的風(fēng)險。

4.2 浮游菌

    經(jīng)常使用撞擊法中的狹縫式采樣器監(jiān)測浮游菌采樣器,通過多孔蓋抽取空氣,而氣流中的微生物則撞擊附著在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)皿中瓊脂培養(yǎng)基的表面。通常情況下,在測定浮游菌時,每個采樣點(diǎn)的取樣量不得少于1 m3,而在生產(chǎn)過程中,可以設(shè)定采樣器,利用采樣、等待、再采樣的間隙方式監(jiān)測生產(chǎn)全過程。另外,浮游菌采樣器還有篩孔撞擊式、表面真空取樣、離心式、過濾式和液體沖擊式等采樣方式。

4.3 沉降菌

    沉降菌是用暴露法收集降落在培養(yǎng)皿中的活生物性粒子,并將其培養(yǎng)、繁殖后加以計數(shù)所得。沉降菌測定的培養(yǎng)皿應(yīng)布置在有代表性的地方和氣流擾動zui小的地方。具體的采樣方法和培養(yǎng)方法是,將培養(yǎng)皿放置在接近于操作高度的位置后,打開外蓋并倒扣放置,使培養(yǎng)基表面暴露出來。在靜態(tài)監(jiān)測時,培養(yǎng)皿應(yīng)放置不少于30 min 后再將外蓋蓋上收集;在動態(tài)監(jiān)測時,暴露時間應(yīng)根據(jù)沉降碟本身和環(huán)境兩方面因素驗(yàn)證所得,單個沉降碟的暴露時間可以少于4 h,但是,不得超過4 h。在同一位置,可以使用多個沉降碟連續(xù)監(jiān)測并累積計數(shù),然后收集,酵母菌和霉菌通常在2025 ℃的條件下培養(yǎng)57 d后計數(shù),而需氧菌通常在3035 ℃的條件下培養(yǎng)4872 h 后計數(shù)。

     沉降碟以其價廉、輕便、對空氣環(huán)境破壞較小等優(yōu)點(diǎn)被廣泛應(yīng)用于潔凈區(qū)環(huán)境檢測中。但是,在使用沉降碟時,應(yīng)先確認(rèn)沉降碟的暴露時間(記下平皿打開和結(jié)束的時間),以保證暴露后的培養(yǎng)基不會因失水等原因而影響微生物的正常生長。目前,好多廠家的培養(yǎng)皿是本廠自配的,密封性沒有購買的培養(yǎng)皿強(qiáng),在生產(chǎn)過程中,轉(zhuǎn)運(yùn)會對培養(yǎng)皿本身造成污染,使所得的結(jié)果出現(xiàn)假陽性。所以,建議在生產(chǎn)過程中,應(yīng)使用培養(yǎng)皿本身的空白對照或購買密封性好的培養(yǎng)皿,以提高檢測結(jié)果的可信度。

4.4 物體表面微生物測試

    物體表面微生物測試可以確定物體(包括工作服)表面微生物的污染程度。一般情況下,可以使用棉簽間接取樣后培養(yǎng)、直接接觸法取樣和表面沖洗法3 種方法,而利用直接接觸法時,所用的接觸碟要放置至室溫后使用。

4.4.1 棉簽擦拭表面取樣方法

     棉簽擦拭表面取樣方法的取樣面積一般為25 cm2,人體表面擦拭至少應(yīng)包括雙手手指印、頭、口罩、肩部、前臂、手腕和腿等。棉簽間接取樣適用于不規(guī)則表面,取樣時,手握住拭子柄,以30°角與取樣表面接觸,采用S 型或Z 型緩慢并旋轉(zhuǎn)棉簽充分擦拭。如果拭子頭為藻酸鈣材料,則要用稀鹽酸溶液作為稀釋劑(比如質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%的檸檬酸鈉溶液),這樣才能讓拭子頭*溶解。

4.4.2 直接接觸法

     直接接觸法是將接觸碟直接接觸需采樣的物體表面,接觸時間一般在10 s 左右,培養(yǎng)后便會長出菌落。因?yàn)樵摲椒ㄈ菀撞僮鞫铱梢远浚裕粡V泛使用。但是,這個測試只適用于平整光滑的表面,通常在灌封或灌裝后清場前取樣。取樣后,需用蘸有質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75%的乙醇的紗布擦拭被取樣表面,以除去殘留。將取樣后并做好標(biāo)記的接觸碟置于培養(yǎng)箱中培養(yǎng),培養(yǎng)箱的參數(shù)一般設(shè)定在3035 ℃,培養(yǎng)72 h 后計數(shù)。

4.4.3 表面沖洗法

    表面沖洗法適用于監(jiān)測大面積區(qū)域內(nèi)表面的微生物含菌量,包括設(shè)備軌道、儲水罐等。用定量的無菌水沖洗表面,收集淋洗水,用膜過濾法計算微生物的數(shù)量。

4.5 風(fēng)速測試

    檢測生產(chǎn)過程中A 級區(qū)的風(fēng)速,使生產(chǎn)環(huán)境的風(fēng)速符合指導(dǎo)值(0.360.54 m/s),同時,還可以判斷層流是否開啟、是否正常運(yùn)行、是否被堵或泄漏,使生產(chǎn)環(huán)境達(dá)到要求。目前,由于安裝的隔離器密閉性良好,所以,經(jīng)過相應(yīng)的驗(yàn)證,也可以適當(dāng)?shù)亟档蛯恿黠L(fēng)速。部分文獻(xiàn)指出,A 級區(qū)可以選擇正壓無菌紊流的流型,不一定都要選擇層流流型。

4.6 隔離操作器手套的檢測

    目前,檢測手套時一般采用完整性檢測,對其內(nèi)部施加一定的壓力,在規(guī)定時間內(nèi),壓力降低值在可接受范圍內(nèi)即視為合格。另外,還可以在每個班次生產(chǎn)前后,增加手套目檢程序等。檢測周期要根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)、設(shè)備和班次安排等因素驗(yàn)證得出。

5 日常監(jiān)控取樣點(diǎn)和取樣頻次

     zui關(guān)鍵點(diǎn)的位置作為取樣點(diǎn)并不一定適用,所以,必須考慮環(huán)境監(jiān)測會不會加大產(chǎn)品污染風(fēng)險的概率。比如懸浮粒子的取樣點(diǎn),一般布置在距離地面0.81.5 m 的位置,盡量避免在回風(fēng)口附近取樣,而且測試人員應(yīng)站在取樣口的下風(fēng)側(cè)等。潔凈區(qū)監(jiān)測中的取樣點(diǎn)和取樣量可以比潔凈區(qū)級別確認(rèn)時的取樣點(diǎn)和取樣量少,通過驗(yàn)證確定取樣點(diǎn),且其要通過風(fēng)險分析研究和監(jiān)測結(jié)果分析(至少要有6 個月以上的運(yùn)行數(shù)據(jù)作為分析的基礎(chǔ))。監(jiān)測頻次問題也是一個值得深思的課題,監(jiān)測頻次不夠,就不能很好地反映其中存在的問題——監(jiān)測頻次過多,不利于資源優(yōu)化。因此,監(jiān)測頻次的確定一般使用風(fēng)險數(shù)值分布(RNR),即風(fēng)險發(fā)生的嚴(yán)重性(SEV)與風(fēng)險發(fā)生的可能性(OCC)的乘積。根據(jù)風(fēng)險數(shù)值的大小確定不同的監(jiān)測頻率,同時,也要建立切實(shí)可行的措施降低其中的風(fēng)險。

6 日常視頻監(jiān)控

潔凈區(qū)作為制藥企業(yè)的生產(chǎn)場所,對環(huán)境、人員都有嚴(yán)格的規(guī)定和要求,潔凈廠房的監(jiān)測顯得尤為重要。現(xiàn)主要通過環(huán)境在線監(jiān)測系統(tǒng)(EMS)對潔凈區(qū)環(huán)境進(jìn)行嚴(yán)格的管理和控制。實(shí)現(xiàn)潔凈區(qū)遠(yuǎn)程非現(xiàn)場監(jiān)管的管理模式成為了必然選擇,選擇潔凈區(qū)嵌入式攝像頭對潔凈區(qū)實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程非現(xiàn)場監(jiān)管。潔凈區(qū)嵌入式攝像頭是一款針對潔凈區(qū)、無塵室重要設(shè)備/關(guān)鍵崗位定點(diǎn)實(shí)時監(jiān)控的攝像頭,純平面板設(shè)計風(fēng)格,采用嵌入彩鋼板的安裝方式,安裝完成后攝像頭面板與彩鋼板墻面平齊,實(shí)現(xiàn)了潔凈區(qū)攝像頭的零衛(wèi)生死角,清潔方便,在清潔墻面的同時實(shí)現(xiàn)攝像頭的清潔。采用標(biāo)準(zhǔn)POE供電方式,能夠快速多點(diǎn)布控,兼容主流視頻系統(tǒng)。

7 一般超標(biāo)處理方法和報告打印

     在日常監(jiān)測過程中,如果監(jiān)測數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差時,其數(shù)據(jù)就會高于設(shè)定的限度,所以,必須通過CAPA(預(yù)防和糾正措施)調(diào)查發(fā)生了什么,如何防止該問題再次發(fā)生,而偏差及其后續(xù)措施都必須有相應(yīng)的記錄。所以,要從人、機(jī)、料、法、環(huán)、測六個方面分析問題,運(yùn)用風(fēng)險評估工具排查風(fēng)險點(diǎn),找出要因,制訂切實(shí)可行的措施來解決問題,同時,還可以做必要的培訓(xùn)、考核和評估工作,以便從根本上解決問題。在日常監(jiān)測過程中,每一批報告都要打印出,并附入相應(yīng)批的生產(chǎn)記錄中。生產(chǎn)時間一般可以分為準(zhǔn)備、自凈、生產(chǎn)和清場4個階段,但是,筆者認(rèn)為,報告打印的時間要包括環(huán)境的自凈時間和生產(chǎn)時間,并要備注解釋監(jiān)測超常和超標(biāo)結(jié)果,從而保證產(chǎn)品生產(chǎn)情況的可追溯性。

8 結(jié)論

     隨著藥品監(jiān)管力度的加大,市場要求的增強(qiáng),藥品生產(chǎn)企業(yè)必需嚴(yán)控生產(chǎn)全過程,尤其是無菌藥品的生產(chǎn)全過程。自動化技術(shù)的應(yīng)用,使藥品生產(chǎn)線無人化操作逐步成為可能;無菌隔離器的使用,讓關(guān)鍵工序無人操作成為了可能。但目前,國內(nèi)隔離操作器的使用還存在一些缺陷,比如,在線監(jiān)測培養(yǎng)皿放入和取出的過程,手套在線更換執(zhí)行困難,系統(tǒng)存在泄漏時,應(yīng)急處理措施缺失等。針對這些問題,需要進(jìn)行更為系統(tǒng)的研究。同時,應(yīng)用動態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)可以實(shí)時提供數(shù)據(jù)、報警信息,方便及時控制生產(chǎn)過程,采取有效的手段解決生產(chǎn)過程中存在的問題。另外,應(yīng)用在線監(jiān)測系統(tǒng),可以減少工作人員的外來干預(yù),減少對生產(chǎn)環(huán)境造成的污染,保證產(chǎn)品的質(zhì)量,zui終維護(hù)患者的生命安全。

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