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新版GMP要求下暖通空調關于環境參數監控的對策

更新時間:2013-12-20   點擊次數:5432次

摘要:新版GMP要求下暖通空調關于環境參數監控的對策 新版GMP對不同級別各區域的監控要求有不同的要求,舊版GMP對潔凈等級測試和評價主要是靜態的,而新版分為動態和靜態的要求,并增加了操作期和觀測點的動態監測,尤其是*和B級要嚴格起量、監測、記錄和限制報警,實現的難度也大大增加。

 

新版GMP要求下暖通空調關于環境參數監控的對策,2011年3月份開始實行的新版GMP,跟舊版相比,說得直白一點是標準大大提高,當然對于我們制藥行業來說,也是一個新的機遇,對于國內的優勢企業做大做強,甚至出口到歐美國家,是一個良好的條件。當然對于設計工程行業來說,新版GMP更多更嚴的要求對我們提出了新的挑戰,面對這個挑戰我們應該怎么做適當的調整?我們主要探討這樣一些問題。

    我會按照潔凈度、壓差和微生物水平、溫濕度的監控要求分別進行討論。

    新版GMP對于潔凈度的要求是分為A、B、C、D級,*是指高風險的操作區,B級是用在*潔凈區的背景區域,C級和D級是生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。這是新版GMP的表格,新版GMP跟舊版相比較,主要有兩點變化,一個是潔凈度的要求,新版要求更高一些,新版明確規定了大于等于0.5μm和大于等于5.0μm兩種粒徑的懸浮例子zui大允許濃度,而舊版只有0.5μm的要求,對于制藥行業來說5μm的粒徑是很關鍵的,因為大粒徑可能會對一些工藝生產產生很重要的影響。另外新版的GMP對關于靜態和動態有明確的要求,舊版沒有提到。新版對于設計調濕的驗證都提出了要求。此外新版GMP還提出了動態測試的要求,應當按照以下要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測,包括*區域、B級區,甚至按照風險管理的結果,有可能會對C級區和D級區必要的時候進行動態監測。

    應對這些新的要求,我們要有一定的對策。在設計階段就應該合理選擇設計參數。這里面zui主要的是換氣次數,潔凈室的換氣次數應該按照空氣潔凈度級別和室內發塵量、新風比、過濾器級別等確定。醫藥工業潔凈廠房設計規范對醫藥工業潔凈室有一個推薦的換氣次數,這個換氣次數是比較低的,ISPE有一個GPG推薦的空氣潔凈度等級的換氣次數比國內規范,推薦的數值要高,當然這只是一個推薦的數值。根據我們的經驗,B級的靜態測試要求靜態是I級,這是很難實現的,因此我們建議B級的換氣次數是基于我們對于潔凈度的計算,盡可能取高一點,可能要60-80次甚至更高。當然換氣指數的選擇應該要結合室內的工藝布局和室內的人員數量進行合理選擇,并且根據環境的熱濕負荷進行復核。影響潔凈度的其他因素,過濾器安裝完整性測試、合理的氣流組織、完善的運營管理和維護都會影響到潔凈度。

    氣流組織方面,對于*,是要選用單向流,單向流有很多實現方式,可能單向流系統會跟我們的空調系統進行結合,會產生很多不同的形式。對于B級、C級和D級,推薦使用非單向流,非單向流也有很到種室內氣流組織的形式,當然我們zui常見的就是頂送、側下回的氣流組織方式。一般是通風口均勻布置在房間的頂部,并且配合工藝設備和工藝生產要求做一些調整,回風口沿房間的長邊布置,當房間寬度較大時,建議采用雙面回風。另外,要避免*區的回風在較高的位置從房間取風,采用ORABS,*區的取風有可能影響到房間其他區域的潔凈度。另外,面對動態監測的要求,現在比較常用的會采用在線的粒子監控系統,在線粒子監控會有動力采樣頭、塵埃粒子計數器、真空泵及真空管路系統、控制系統等,功能方面要有在線不間斷取樣、數據記錄和數據報警等。

    在線粒子監控系統會有專門的廠家來做,現在也是這個行業里邊一個發展的趨勢,涉及到在線粒子監控系統,一個是監控位置的選取,要求是在工藝生產的關鍵操作區,一般里說對于無菌灌裝,一般會選擇灌裝的進料口、準備去、出料口、封帽區作為監控點。采樣頭應采用等動力學采樣頭,采樣頭的采樣孔要對準氣流方向,既要保證采樣的準確性,要減少采樣頭對無菌生產的影響。

    前面講的是新版GMP對于潔凈度的要求和我們的對策。新版GMP對于壓差又有一些新的要求,新版GMP要求潔凈區和非潔凈區之間,不同級別潔凈區之間的壓差不低于10Pa,必要的時候相同潔凈度級別的不同功能區域之間也應當保持適當的壓差梯度。另外,應當在壓差十分重要的響鈴級別區之間安裝壓差表,壓差數據應當定期記錄或者歸入有關文檔中。與舊版GMP的比較,新版GMP的要求更高,舊版的要求是不同級別之間的壓差是大于5Pa,潔凈區和室外的壓差大于10Pa,因為5Pa對于工程實施來說,有時候會因為一些偏差造成壓差的逆轉。此外新版GMP明確了壓差數據應該有一個文檔的記錄。

就潔凈室來說,壓差控制有幾方面的意義。一個是維持潔凈度,防止交叉污染;二是避免外部受到污染。緩沖室在潔凈室的壓差控制里面起到很重要的作用,緩沖室的壓差有這樣三種,從到低級別依次降低的,這是比較常見的一種。第二種是緩沖室對兩邊的房間均為正壓,叫做正壓陷阱,第三種是緩沖室對兩邊的房間運為負壓,就是平常所說的負壓陷阱,這幾種形式時,我們會在醫藥的實踐中,根據生產的要求和壓差設置的要求來使用。

    對于潔凈室的壓差控制,我這里邊做了一個簡單的劃分,當然有可能不是很*,但是是會把大部分常見的系統有一個比較。我們常用的系統現在在國內用得比較多,是在房間的送風和閥門調節壓差,是手動的控制手段,一般是把系統態度調壓的時候把壓差調好,然后開始運行,運行過程中沒有調整的手段,只是會配置一些監控,包括遠程監控的一些系統。除了這種系統之外,還有一種是獨立壓差的控制系統,這種系統是從空調系統角度來講的,實現房間的潔凈度和溫濕度會有一套專門的系統,有另外一套系統是專門實現整個區域的壓差,這種控制手段使用下來,它的壓差控制能力會相對比較穩定,因為會有一套專門的系統維持系的壓差。另外現在用得比較多的,也是我們推薦的一種是邊鋒量控制系統,是通過自動系統來調節壓差,系統相對復雜,但是控制結果相對穩定。這是我這里所謂的常用系統和獨立壓差系統的示意圖。

    這個系統是我們推薦的變分量的控制系統,在房間的送風管上一般是裝定風量閥,維持房間送風量恒定,并避免不同支管之間的相互影響。在房間回排風支管上設置電動風量調節閥,根據房間對鄰室或者對吊頂內的壓差進行調節。這是我們實際工程中,有變風量控制和沒有變風量控制的壓差監控實際結果對比,上面兩張圖是裝手閥的房間,這是一個月的時間的記錄,可能會有看到有一些波動,而且上下波動比較明顯,因為這是一個月時間的監控結果。而下面兩張圖是采用在回排風支管上裝電動風閥的壓差控制實際記錄趨勢線,通過比照可以看到,用電風量控制系統的壓差是非常穩定的。

    除了潔凈度壓差之外,新版GMP對微生物水平的監控也提出了一些新的要求。這是新版GMP對于無菌生產的微生物狀況的要求表格。對于潔凈室內的微生物水平的監測,一般采用的有沉降菌法,還有動態取樣法。新版GMP也對微生物水平提出了一個動態取監控的要求,但是要求動態取樣應該避免對潔凈區產生不良的影響。微生物水平的動態監測和懸浮粒子監控有些類似,也是由采樣頭和真空系統組成,在線的是采用恒溫培箱培養,用培養基來做培養,結果并非是實時的,不能稱之為*意義上的動態監測。

    面對新版GMP的要求,當然我們知道過濾是zui有效除菌的方法,但是在生產過程中和使用過程中,可能在房間里面有微生物的滋生或者散播,那么我們會對潔凈室的空氣系統做一個消毒。現在比較常用的消毒方法,用在制藥行業潔凈室里面比較多的,一種是甲醇熏蒸消毒,就是類似于熏蒸罐在房間里面實現房間吸毒。此外還有臭氧消毒和VHP消毒,由于甲醛被指出具有致癌作用,現在在制藥行業里邊已經用得越來越少了,甲醛消毒正在被臭氧消毒和VHP消毒代替。我接下來介紹一下臭氧消毒和VHP消毒兩種方式

    臭氧是一種強氧化劑,通過它的強氧化性實現殺菌消毒作用。而且臭氧可以自然分解變成氧氣,對人體無毒害作用,對環境無污染。一般會用臭氧消毒系統結合空調系統來做整個潔凈室的消毒。將臭氧發生器安裝在空調機組內或者是送回風管道上,消毒過程中輔以一個小時的空調凈化系統的閉式循環運行,車間生產前對潔凈室進行通風,以消除剩余的臭氧。對于臭氧的濃度不小于10ppm,當然也有數據說要根據潔凈室密度來確定臭氧濃度,這也還沒有明確規范和行業的標準來要求。由于有臭氧消毒系統,一般空調系統會做一些配合臭氧消毒的設計,一般是在回風主管上設一個排風管排到室外,并且設計專門排風機閥,總回風管這樣可以在較短的時間內將臭氧降到我們需要的水平。這是一個臭氧消毒空調系統的示意圖。

    還有一種方式是VHP的消毒VHP是汽化過氧化氫,是一種新興消毒工藝。VHP也是一種強氧化劑,VHP是汽化的過氧化氫,它強于雙氧水的滅菌效果,用于真菌、細菌、牙膏的消毒,消毒過程結束后,VHP很容易就自己被還原成水和氧氣,和類似甲醛的消毒方式來講是沒有殘留,也不會對消毒人員和環境產生影響。而且VHP的消毒效果和消毒時間是比較短的。對于制藥行業來講,zui關鍵的一點是VHP消毒的工藝重復性很好,是很容易通過驗證的,所以在歐美VHP消毒還是得到了比較廣泛的應用。這是一個VHP消毒的案例,有些類似于臭氧消毒,但是會有一些調整。

    zui后講新版GMP對于溫濕度的監控要求及對策。新版GMP要求生產區有溫濕度控制,并且應該根據產品和操作的性質制定溫濕度的參數。根據2008年的醫藥工業潔凈廠房設計規范,當生產工藝對溫濕度無特殊要求時,潔凈區的溫度一般應為18-26度,相對濕度應為45-65%。我們一般采用的設計條件是,對于B級區和C級區夏季的溫度是22度,冬季20度,溫度控制精度一般選用正負兩度。對于D級區,夏季24度,冬季20度,溫度的精度也是正負兩度。這里邊因為潔凈度級別越高,穿的潔凈服會比較厚重一點,所以我們一般會對于別的潔凈室夏天的溫度設定得低一點,另外出于節能的角度考慮,也不是所有的級別都設得很低,對于穿得潔凈服稍微少一點的D級就可以用比較高一點的溫度。相對濕度是55%加減10%,但是會有一些特殊的工藝要求,當有這樣的工藝要求的時候,一般是以工藝要求為準,會對溫濕度有一些調整。我們制藥行業會有一些地方會用有些低溫要求,比如說血液制品的分離提純,疫苗工藝的凍坯等,需要有比較低的溫度,一般要求2-8度。當然還有其他一些適當范圍的要求,此外,還有一些要求恒溫,比如說培養,比如有37加減1或者是34加減1等類似的要求。對于凍干粉陣灌裝和固體制劑,一般會有比較低的適度,一般zui低的時候是小于30%或者是小于25%的樣子。

對于溫濕度的控制一般是在房間里或者是回排風管上設置溫濕度的傳感器,然后根據溫濕度傳感器的反饋來調節冷凍水、載熱,冬天調整加熱器的加熱和加濕器的量,以達到溫濕度的設計要求,這對我們已經是一個很成熟的技術了。但是我們目前國內的工程還是很少在末端設置載熱器的,但是歐美發達國家的末端散熱器已經是一個標準的配置了。而我們的藥廠經常是一條生產線的若干個房間劃到一個空調系統里邊去,采用一套空調系統會遇到的一個問題是,因為房間的運行過程中,有時候會有溫濕度的較大浮動,因此會產生部分房間的溫濕度會超溫的問題,當然測試末端載熱設備是zui終的解決方法,我們也要看業主有沒有這方面的經濟投入。對于溫濕度監控,一般要求在重要的工藝生產房間設置溫濕度計,必要時候可以選用帶遠傳功能的,可以將房間的溫濕度記錄進行傳送。

    這是一個比較常見的空調系統溫濕度控制圖,這一張是摘自ISPE GPG里面的案例分析,紅色線標出來的區域是房間的同直管,下面設置的是末端載熱設備。

    zui后講一下環境參數的監控系統。為了應對新版GMP的要求,會設置集中的環境參數監控系統。我們環境參數監控系統的主要特點,多點多參數、連續監測、數據記錄、數據報警。這是一個比較典型的環境監測系統的組成,這里面包括在線粒子系統、微生物監控、溫濕度、壓差等等。環境參數監控系統的驗證,要求zui主要的兩點,一個是可追溯性,另外一個是不可修改性。環境參數監控系統的設立,是制藥行業潔凈廠房在新的GMP要求下的一個發展趨勢。




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